有人將突然暴發(fā)的傳染病疫情比作“黑天鵝”事件，那么社會(huì)上還有一個(gè)群體就如同“灰犀牛”般存在，他們并不為人所熟知，就是我國(guó)近2000萬(wàn)的罕見(jiàn)病患者。“熊貓寶寶”（戈謝病）、“藍(lán)嘴唇”（肺動(dòng)脈高壓）、“牽線(xiàn)木偶人”（多發(fā)性硬化癥）……這些名字背后，是很多罕見(jiàn)病患者無(wú)法言喻的痛。

　　不久前，一對(duì)患肝豆?fàn)詈俗冃缘暮蹦概诰W(wǎng)上發(fā)帖稱(chēng)，因藥廠暫停生產(chǎn)治療“肝豆病”的二巰丙磺鈉注射液，導(dǎo)致二人無(wú)法按正常劑量注射。帖子迅速升溫后，也引發(fā)了人們對(duì)罕見(jiàn)病“缺醫(yī)少藥”局面的討論。近年來(lái)，越來(lái)越多的企業(yè)開(kāi)始布局罕見(jiàn)病藥物市場(chǎng)，罕見(jiàn)病這一醫(yī)學(xué)難題也逐漸受到關(guān)注。

　　罕見(jiàn)病患者其實(shí)并不少

　　電影《攀登者》中登山運(yùn)動(dòng)員楊光，在體檢后被告知不能繼續(xù)攀登珠峰，原因是他的父親死于一種叫“馬凡綜合征”的疾病，這是一種十分罕見(jiàn)的先天性遺傳性結(jié)締組織疾病，心血管異常，骨骼畸形是最常見(jiàn)的癥狀。因?yàn)槭种负湍_趾細(xì)長(zhǎng)像蜘蛛腳一樣，所以又被稱(chēng)為“蜘蛛指（趾）綜合征”。

　　黃女士的孩子經(jīng)過(guò)基因測(cè)序診斷，確診為“蜘蛛指人”。這本身已經(jīng)是罕見(jiàn)病了，更罕見(jiàn)的是黃女士的孩子并沒(méi)有像其他“馬凡綜合征”患兒一樣，異乎尋常地高大，反而生長(zhǎng)發(fā)育大大落后于同齡人，表現(xiàn)出了“矮小癥”的癥狀。“我們反復(fù)跟醫(yī)院確認(rèn)，的確是馬凡綜合征的一種特殊的‘亞型’，屬于罕見(jiàn)中的罕見(jiàn)。”黃女士說(shuō)。

　　2018年底，黃女士慕名找到了上海市兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科主任李嬪。經(jīng)驗(yàn)豐富的李嬪也是第一次遇到馬凡綜合征合并矮小癥患者。結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，也查閱了大量國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)后，李主任對(duì)孩子進(jìn)行了對(duì)癥治療。通過(guò)一整年的治療，孩子長(zhǎng)了6厘米多，達(dá)到了同齡人正常的生長(zhǎng)速度。“雖然罕見(jiàn)病發(fā)病率很低，但是患病人群總數(shù)可能仍舊不少。”黃女士坦言，“作為罕見(jiàn)病患兒家屬，我們希望國(guó)家能有更多政策和措施，讓藥企有動(dòng)力生產(chǎn)針對(duì)某一種病癥的基因靶向藥，從而惠及更多罕見(jiàn)病患者家庭。”

　　黃女士的孩子無(wú)疑是幸運(yùn)的，但對(duì)于罕見(jiàn)病群體來(lái)說(shuō)，這樣的幸運(yùn)兒只是少數(shù)。目前，全球確定的罕見(jiàn)病病種近7000種，合在一起，平均每10萬(wàn)人中有40人可能是罕見(jiàn)病患者。由于中國(guó)人口基數(shù)大，罕見(jiàn)病總患病人口數(shù)接近2000萬(wàn)，還有數(shù)倍的基因攜帶者，是我國(guó)活動(dòng)性肺結(jié)核患者數(shù)的4倍、艾滋病感染者人數(shù)的20倍，因此罕見(jiàn)病在中國(guó)并不罕見(jiàn)。

　　然而，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，目前90%以上的罕見(jiàn)病無(wú)有效治療手段且致命性高。上海市罕見(jiàn)病防治基金會(huì)理事長(zhǎng)李定國(guó)是我國(guó)最早開(kāi)始系統(tǒng)化關(guān)注罕見(jiàn)病的專(zhuān)家，他表示，在臨床上，約65%的罕見(jiàn)病患者曾被誤診；在所有無(wú)法當(dāng)年確診的患者中，平均需要花費(fèi)5.3年時(shí)間才能最終確診。而在這個(gè)過(guò)程中，他們大約需要奔赴3.6家醫(yī)院，周轉(zhuǎn)4個(gè)科室之多；大部分患者需要終生用藥治療，每年藥物花費(fèi)最高可達(dá)數(shù)百萬(wàn)元。罕見(jiàn)病只有確診才能治，但有相當(dāng)一部分罕見(jiàn)病患者，其實(shí)只是希望“解開(kāi)謎團(tuán)”，對(duì)于治療，他們也并沒(méi)有抱太大的希望。

　　加速引入新藥是第一步

　　關(guān)注罕見(jiàn)病是一個(gè)國(guó)家或區(qū)域社會(huì)文明進(jìn)步的象征之一。2018年，我國(guó)第一批《罕見(jiàn)病目錄》正式發(fā)布，首批納入了包括白化病、血友病、成骨不全癥、帕金森病、先天性肌無(wú)力綜合征、先天性脊柱側(cè)彎等在內(nèi)的121種罕見(jiàn)病。

　　NMOSD（視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病）是一種罕見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，復(fù)發(fā)率及致殘率非常高。華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師全超介紹：“NMOSD的發(fā)病率相對(duì)于常見(jiàn)的心腦血管等疾病要低很多，患病率為1-5/10萬(wàn)人/年。其中，亞洲人群發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于白種人群，且女性比較多見(jiàn)，好發(fā)在‘黃金年齡’。” NMOSD患者常會(huì)經(jīng)歷復(fù)發(fā)性疾病過(guò)程，而每一次復(fù)發(fā)都可能導(dǎo)致神經(jīng)損傷和殘疾逐步累積，從而造成失明和癱瘓等嚴(yán)重殘障后果。由于NMOSD復(fù)發(fā)與疾病進(jìn)展密切相關(guān)，因此緩解期降低NMOSD復(fù)發(fā)頻率的藥物在NMOSD的治療中占據(jù)主要地位，但中國(guó)尚未批準(zhǔn)預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)的藥物，國(guó)內(nèi)NMOSD患者的用藥窘境亟待改善。

　　目前，國(guó)際上有很多新興方法可以幫助降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其中，IL-6被認(rèn)為在NMOSD的炎癥中起關(guān)鍵作用，會(huì)觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、導(dǎo)致?lián)p傷和殘疾，通過(guò)靶向IL-6受體抑制IL-6信號(hào)傳導(dǎo)，能夠顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。全超說(shuō)：“近年來(lái)，雖然越來(lái)越多的罕見(jiàn)病治療藥物被加速引進(jìn)中國(guó)，但我國(guó)NMOSD患者仍處于望‘藥’興嘆的窘境。對(duì)此，我們也期待未來(lái)在NMOSD領(lǐng)域有更多有效降低復(fù)發(fā)的藥物盡早在中國(guó)上市，為患者帶來(lái)治療希望。”

　　近年來(lái)，國(guó)家對(duì)罕見(jiàn)病群體的重視度已日益提高，國(guó)務(wù)院以及國(guó)家食藥監(jiān)總局先后發(fā)布了罕見(jiàn)病用藥特殊審批、專(zhuān)門(mén)通道、優(yōu)先審評(píng)、加快上市等的規(guī)定和實(shí)施措施。去年2月，國(guó)家還提出要保障2000多萬(wàn)罕見(jiàn)病患者用藥，并決定對(duì)21個(gè)罕見(jiàn)病藥品減征增值稅。

　　“罕見(jiàn)病患者的藥物被形象地稱(chēng)為‘孤兒藥’，可見(jiàn)數(shù)量之少。因此，罕見(jiàn)病患者最大的愿望，就是用得上藥和用得起藥。”李定國(guó)教授強(qiáng)調(diào)，“罕見(jiàn)病的工作是涉及方方面面的社會(huì)工作，加速引入罕見(jiàn)病新藥是保障罕見(jiàn)病患者用藥的第一步，我國(guó)政府在加快罕見(jiàn)病用藥上市方面取得了重大進(jìn)展，只有讓患者先‘有藥可用’，我們才能協(xié)調(diào)多方共同破解‘用得起藥’的難關(guān)。”

　　今年5月，中國(guó)首個(gè)法布雷病特效藥法布贊在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院開(kāi)出首張?zhí)幏健７ú祭撞∈且环N罕見(jiàn)的X染色體伴性遺傳的溶酶體貯積癥，目前我國(guó)約有超過(guò)300名法布雷病確診患者，該疾病臨床表現(xiàn)多樣，手腳肢端的灼燒樣疼痛是法布雷病常見(jiàn)的首發(fā)癥狀，甚至有女性患者形容“比生孩子還要痛”。

　　法布雷患者小張如此形容自己的患病過(guò)程：“自年幼時(shí)候就開(kāi)始出現(xiàn)無(wú)汗、腳底和手有難以忍受的灼燒和疼痛感、常年體檢發(fā)現(xiàn)蛋白尿等奇怪的癥狀。十幾年來(lái)，父母陪我跑遍省里大小醫(yī)院的各個(gè)科室，但醫(yī)生通過(guò)各種診斷都無(wú)法查出這是什么病。去年，醫(yī)生推薦我來(lái)到瑞金醫(yī)院，這才被確診為法布雷病。”

　　作為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的法布雷病特效藥，法布贊填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)法布雷病特異性治療藥物的空白和臨床未被滿(mǎn)足的需求。瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科主任醫(yī)師陳楠教授表示：“法布贊從獲批上市到開(kāi)出第一張?zhí)幏剑咔橛绊懴聝H僅用了半年時(shí)間，充分體現(xiàn)了國(guó)家藥品審評(píng)審批制度改革和多方合力攻克時(shí)艱的成果，也得益于瑞金醫(yī)院各方的積極推進(jìn)和配合。”

　　防治是整個(gè)社會(huì)的工作

　　罕見(jiàn)病發(fā)病較為分散且類(lèi)型眾多，單一醫(yī)療機(jī)構(gòu)病例稀少，確診十分困難，與其他疾病相比，其實(shí)驗(yàn)診斷對(duì)醫(yī)療資源共享、技術(shù)方法的研究開(kāi)發(fā)以及相應(yīng)的質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)提出了更高的要求。

　　早在2018年，上海市衛(wèi)健委經(jīng)綜合評(píng)審確定了第一批“上海市罕見(jiàn)病專(zhuān)科門(mén)診”：復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院，設(shè)置以神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌與代謝、免疫疾病為特色的罕見(jiàn)病專(zhuān)科門(mén)診；復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，設(shè)置以肌肉萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥為特色的罕見(jiàn)病專(zhuān)科門(mén)診；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心，設(shè)置以血液疾病和免疫疾病為特色的罕見(jiàn)病專(zhuān)科門(mén)診；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，設(shè)置以法布雷病為特色的罕見(jiàn)病專(zhuān)科門(mén)診；上海市兒童醫(yī)院，設(shè)置以?xún)?nèi)分泌與代謝疾病為特色的罕見(jiàn)病專(zhuān)科門(mén)診。

　　2018年，上海市兒童醫(yī)院組織研發(fā)使用疑難罕見(jiàn)病輔助決策支持系統(tǒng)（GPS），已經(jīng)整合進(jìn)醫(yī)院HIS系統(tǒng)，涵蓋8000多種遺傳病，可以給全世界的醫(yī)生使用。醫(yī)生只要將患兒的關(guān)鍵表型輸入系統(tǒng)，系統(tǒng)立刻給出前十種疑似疾病的初步判斷。如果將患兒基因檢測(cè)結(jié)果數(shù)據(jù)再次輸入系統(tǒng)，則系統(tǒng)會(huì)進(jìn)一步給出更為精確的疾病判斷，輔助醫(yī)生更為高效和準(zhǔn)確地開(kāi)展遺傳病的診斷和治療。

　　2019年，全國(guó)罕見(jiàn)病診療協(xié)作網(wǎng)問(wèn)世，開(kāi)啟了罕見(jiàn)病病例診療的登記工作；同年9月，長(zhǎng)三角罕見(jiàn)病實(shí)驗(yàn)診斷協(xié)作中心正式成立。這些工作的推進(jìn)，標(biāo)志著我國(guó)罕見(jiàn)病工作已逐步邁入正軌，長(zhǎng)三角區(qū)域?qū)⒄蟽?yōu)勢(shì)醫(yī)療資源為罕見(jiàn)病實(shí)驗(yàn)診斷研究工作按下“快進(jìn)鍵”。

　　在每個(gè)人的基因中，平均都有7到10組基因存在缺陷。只要生命在延續(xù)，就有發(fā)生罕見(jiàn)病的可能。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期干預(yù)，是預(yù)防和治療罕見(jiàn)遺傳病、減少出生缺陷、防止患者發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重后遺癥的重要手段。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院2016年3月成立兒科“診斷不明疾病（Undiagnosed Diseases Program，UDP）診治中心”，是國(guó)內(nèi)首家兒童UDP診治中心。2018年2月被批準(zhǔn)掛牌“上海市罕見(jiàn)病專(zhuān)科門(mén)診”后，醫(yī)院已開(kāi)設(shè)36個(gè)罕見(jiàn)病專(zhuān)病門(mén)診。上海市醫(yī)學(xué)會(huì)罕見(jiàn)病分會(huì)主任委員、復(fù)旦兒科醫(yī)院院長(zhǎng)黃國(guó)英教授指出，隨著醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，尤其是基因檢測(cè)等分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，使得目前對(duì)于罕見(jiàn)病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)已經(jīng)大大提高，診斷能力大幅提升，而且治療方式也越來(lái)越個(gè)體化、精準(zhǔn)化。今年4月，作為國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，復(fù)旦兒科又升級(jí)成立了疑難罕見(jiàn)病多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診中心，進(jìn)一步提高疑難罕見(jiàn)病診治能力。

　　國(guó)外罕見(jiàn)病創(chuàng)新藥物進(jìn)入中國(guó)耗時(shí)長(zhǎng)，而我國(guó)藥物醫(yī)療器械的創(chuàng)新性研發(fā)又比較落后，罕見(jiàn)病藥物既貴且缺。即便有藥，還有一些患者因?yàn)樗巸r(jià)昂貴而望藥興嘆。“國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)病的防治工作面臨巨大挑戰(zhàn)，但并沒(méi)有減弱研究人員對(duì)罕見(jiàn)病事業(yè)的熱情。專(zhuān)業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)體的建立、各類(lèi)病友服務(wù)組織的出現(xiàn)更是為國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)病工作開(kāi)展增添了更多的動(dòng)力。”李定國(guó)認(rèn)為，針對(duì)罕見(jiàn)病、孤兒藥，需要政府部門(mén)、醫(yī)院、組織學(xué)會(huì)、企業(yè)等共同關(guān)注，才能形成合力，讓罕見(jiàn)病患者不孤單。首席記者 左妍